药物警戒快讯

2013/9/18 9:19:50作者：\　摘自：国家食品药品监督管理总局　编辑：金剑

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澳大利亚警告过量使用甲状腺素的骨折风险

　　澳大利亚医疗产品管理局（TGA）在2013年2月发布的《Medicines Safety update》中告知医务人员，甲状腺素（Oroxine，Eutroxsig）的产品信息已经更新，加入了与过量使用甲状腺素相关的骨质疏松性骨折风险的警告。TGA建议定期评估甲状腺功能减退的治疗方案，尤其是对老年患者，甲状腺素剂量应作相应调整。
　　慢性甲状腺功能亢进可促进骨转换，特点为骨重吸收和尿中钙、磷的排泄增加。骨重吸收增加可能会导致骨质疏松症以及骨折风险加大。接受高于需要剂量的甲状腺素治疗的甲状腺功能减退患者显示存在类似的风险。老年患者的风险尤其增大，因为随着年龄的增长，所需甲状腺素替代治疗的剂量减少，同时，年龄本身也是骨质疏松症的另一个风险因素1。
　　最近的两项大型研究探讨了长期接受甲状腺素替代治疗患者的骨折风险。一项在213511名加拿大70岁以上患者中开展的巢式病例对照研究中，对患者进行了平均为期3.8年的随访1。根据患者既往12个用药情况，甲状腺素的使用剂量被划分为高（每日> 93μg）、中（每日44-93μg）、低（每日<44μg）三个剂量组。与低剂量组相比，高剂量组甲状腺素患者骨折的风险增加了3.5倍，中等剂量组患者骨折风险增加了2.6倍，这两个差异均具有统计学显著性意义。这项研究并未通过测量促甲状腺激素（tsh）水平来检查甲状腺素用量的恰当性。
　　另一项观察性队列研究在17684名苏格兰18岁及18岁以上患者中开展。中位随访时间为4.5年。根据平均TSH水平，将患者划分为抑制型（TSH<0.03mu> 4.0mU/L）四类2。与正常型患者相比，抑制型患者因骨质疏松性骨折、住院或死亡的风险增加了2倍，具有统计学显著性差异。低水平型（但非抑制型）患者的风险未出现显著性增加。
　　尽管这两项研究均未同时测定甲状腺素和TSH水平，但都发现，高剂量或过量使用甲状腺素与骨折之间存在着相关性。除骨质疏松症的风险增加外，过量的甲状腺素还可能加大继发于心律失常或肌肉无力的跌倒的风险，尤其是老年患者1。
　　TGA告知医务人员，甲状腺素的产品信息已经更新，增加了关于甲状腺素对骨密度影响的新警告内容，包括建议给予最低有效剂量的甲状腺素。处方医师应注意，老年人中的甲状腺素替代治疗剂量需减少，应定期监测血清TSH，并相应调整甲状腺素的剂量。在具有骨质疏松症的其他风险因素的患者中，骨折风险可能会更大，包括绝经后妇女、有骨折或骨质疏松症家族史或既往史的患者、吸烟者、维生素D缺乏症患者。
　　参考信息：
　　1．Turner MR, Camacho X, Fischer HD, Austin PC, Anderson GM, Rochon PA, et al. Levothyroxine dose and risk of fracture in older adults: nested case-control study. BMJ 2011;342:d2238.
　　2．Flynn RW, Bonellie SR, Jung RT, MacDonald TM, Morris AD, Leese GP. Serum thyroid-stimulating hormone concentration and morbidity from cardiovascular disease and fractures in patients on long-term thyroxine therapy. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:186-193.
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（TGA网站）<0.03mu><0.03mu><0.03mu><0.03mu><0.03mu><0.03mu><0.03mu><0.03mu><0.03mu><0.03mu><0.03mu><44μg）三个剂量组。与低剂量组相比，高剂量组甲状腺素患者骨折的风险增加了3.5倍，中等剂量组患者骨折风险增加了2.6倍，这两个差异均具有统计学显著性意义。这项研究并未通过测量促甲状腺激素（tsh）水平来检查甲状腺素用量的恰当性。
澳大利亚发布药物性PML的相关信息

　　进展性多灶性脑白质病（PML）是一种罕见的、但致命的中枢神经系统脱髓鞘疾病。PML是由少突胶质细胞和星形胶质细胞裂解所引起的，并导致了中枢神经系统中多个区域的脱髓鞘反应。PML的典型病变是非对称脱髓鞘斑块，边界不规则，周围环绕着巨噬细胞和具有大型多核的不规则星形胶质细胞。磁共振成像检查（MRI）通常不显示出水肿、团块效应或钆增强反应，而这些表现在多发性硬化症比较常见。PML的临床表现多样，如肌无力、感觉障碍、认知功能障碍、语言障碍和/或协调障碍和步态困难。
　　1．发生PML的原因
　　PML由人类多瘤病毒（JC病毒）所引起，该病毒的命名取自培养物取材患者 John Cunningham。全球大约50% 的人在20岁时感染该病毒，但多数并无任何症状。首次感染后，病毒会在肾脏、骨髓和淋巴组织中潜伏存在。
　　在免疫功能低下的个体，潜伏的病毒重新激活，进入血液，然后进入中枢神经系统，并感染少突胶质细胞和星形胶质细胞，导致细胞死亡，引发脱髓鞘反应，出现PML神经系统症状和体征。
　　从PML感染的个体脑组织中分离出来的病毒在调控区域存在着基因组重排，而这一现象在首次感染毒株中并不存在。
　　2．PML的风险因素
　　免疫抑制或免疫系统功能低下的患者发生PML的风险较高。细胞免疫功能障碍是严重的免疫性疾患，易诱发PML。PML病例曾合并发生在艾滋病、淋巴组织增生性疾病、恶性肿瘤、实体器官移植后接受免疫抑制治疗、风湿性疾病如系统性红斑狼疮的患者中。
　　与PML相关的免疫抑制药物包括环磷酰胺、糖皮质激素、霉酚酸酯和单克隆抗体，包括那他珠单抗(Tysabri)、利妥昔单抗(Mabthera)和阿仑单抗(MabCampath)。利妥昔单抗和那他珠单抗的澳大利亚产品信息中均收录了关于PML风险的黑框警告内容。
　　3．PML的诊断
　　对于表现出进展性神经系统体征或症状、存在风险因素、且MRI显示多个特征性病变的患者，应考虑诊断PML。PML的早期体征往往表现为智力迟钝、定向力障碍和行为改变等，特点为协调性差、步态不稳、共济失调、偏瘫或视觉障碍的运动与感觉障碍；癫痫发作、语言障碍和头痛时有发生，但并不常见。这些体征和症状在数周内进展，诊断后数周至数月内可进展至死亡。
　　可通过检出JC病毒DNA或蛋白质而确诊，具体可在脑活检样品上进行原位杂交和免疫组化，或通过定量聚合酶链反应检出脑脊髓液中JC病毒DNA。但聚合酶链反应阴性结果并不能排除PML诊断，尤其是在疾病早期。
　　4．澳大利亚的PML病例报告
　　截至2012年11月30日，澳大利亚和新西兰不良事件数据库共发现28例PML报告。其中，多例病例具有多种风险因素，包括之前或合并免疫抑制治疗、基础性疾病和化疗。多数报告与单克隆抗体，如利妥昔单抗和那他珠单抗相关，但也可能是由于人们对PML与这些药物之间的关联性更认可有关。

表1 澳大利亚与新西兰数据库免疫调节药物相关的PML报告

药物 报告数量 利妥昔单抗 13 那他珠单抗 13 阿仑单抗 1 环磷酰胺 1 泼尼松龙 1 霉酚酸酯 1 他克莫司 1 地塞米松 1

　　5．PML的治疗
　　PML的预后与是否早期诊断、确诊时年龄是否较小、疾病是否局限于大脑的某一叶相关。
　　目前PML的治疗方式有限，多为支持疗法。
　　目前，针对HIV阴性的PML患者的治疗策略是停止或减少免疫抑制治疗，以恢复宿主的免疫应答功能。目前还无特异性抗JC病毒的药物。
　　免疫系统恢复可引发免疫重建炎症综合症（IRIS）。HIV阴性的PML-IRIS患者中，目前的治疗是使用糖皮质激素，以减轻炎症反应。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（TGA网站）

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