药物警戒快讯

2013/9/18 9:17:22作者：\　摘自：国家食品药品监督管理总局　编辑：金剑

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药物警戒快讯 2013年第3期 （总第119期）  

2013年03月28日 发布  

内容提要
　　澳大利亚警示达比加群酯与出血风险
　　英国警示来那度胺的严重肝损伤风险
　　美国禁止用于儿童扁桃体或腺样体切除术后的疼痛治疗
　　澳大利亚警告过量使用甲状腺素的骨折风险
　　澳大利亚发布药物性PML的相关信息


澳大利亚警示达比加群酯与出血风险

　　达比加群酯 (Pradaxa)是一种口服抗凝血药物，用于预防大型骨科手术（髋关节或膝关节置换术）后血栓和栓子的形成，以及预防非瓣膜性心房颤动人群的卒中以及其他体循环栓塞。与所有抗凝血剂（包括华法林）相同，存在出血风险。
　　2012年8月，TGA完成了对于达比加群酯的安全性审核。TGA根据审核结果向医疗专业人员做出提醒：
　　1．应选择合适患者以加强达比加群酯安全使用，尤其是决定处方达比加群酯时，更需要谨慎评估出血的风险因素。
　　2．强烈推荐在处方达比加群酯之前，处方者应认真阅读产品说明书（PI）。
　　3．处方者应谨慎考虑患者是否适合使用达比加群酯，尤其要考虑出血风险以及患者目前使用华法林或其他抗凝血药的稳定性。
　　4．与华法林相比，年龄75岁或以上的患者接受150mg每日两次的达比加群酯治疗，发生重度出血发生的风险更大 (请参见其他重要考虑)。
　　5．处方者应当持续监测患者的出血以及贫血体征，尤其是高风险患者。
　　已知增加出血风险的因素
　　1．年龄因素：年龄在75岁或以上；
　　2．增加达比加群酯血浆水平的因素：中度肾功能损害(30-50 mL / min CrCL)；合并使用选择性P-糖蛋白抑制剂；
　　3．药代动力学相互作用：乙酰水杨酸(ASA；阿司匹林)；非甾体类抗炎药物(NSAID) ；氯吡格雷；
　　4．存在特殊出血风险的疾病 / 操作 （处方者应该注意这些疾病和操作是达比加群酯的禁忌症）：先天性或获得性凝血异常；血小板减少症或功能性血小板缺陷；活动性溃疡性胃肠道疾病；近期胃肠道出血史；近期活检或重大创伤史；近期颅内出血史；颅脑、脊柱或骨科手术史；细菌性心内膜炎。
　　肾功能检查
　　由于达比加群酯主要通过肾脏排泄，因此出血的风险因素之一是存在中度肾功能衰竭(肌酐清除率30-50 mL / min)。以下是在达比加群酯治疗前对肾功能评估的推荐内容：
　　1．在达比加群酯治疗之前，应该对患者进行肾功能检查。
　　2．达比加群酯禁用于重度肾功能损害患者（肌酐清除率< 30 mL / min）。
　　3．治疗过程中，如果怀疑发生肾功能减退，应进行肾功能检查。可能发生肾功能减退的情况包括低血容量、脱水，以及同时使用特定药物治疗。
　　4．在老年患者（年龄75岁或以上）或中度肾功能损害患者中，应该至少一年评估一次肾功能。
　　所有患者均应该在下列情况时使用Cockcroft – Gault法评估肾功能：开始治疗前；发生可能导致患者肾功能改变情况（如脱水）；停用或增加可能影响肾功能的药物治疗后。
　　Cockcroft – Gault 公式为：




　　达比加群酯在澳大利亚的上市许可证持有者，勃林格殷格翰制药有限公司已经向医疗专业人员进行了书面告知，并且更新了PI和消费者药品使用信息。
　　其他重要考虑因素
　　1．目前尚无特定的解毒剂可以拮抗达比加群酯的药效动力学效果。
　　2．对于接受达比加群酯治疗的患者，围手术期处理时应该慎重考虑。指南请参考PI。
　　3．昆士兰卫生部已经制定了关于接受达比加群酯治疗的住院患者的管理指南。在指南中建议，在处理危及生命的出血时可使用木炭血液过滤。但药品安全咨询委员会ACSOM已经明确反对使用木炭血液过滤。而且PI也不建议使用木炭血液过滤。
　　4．当患者从华法林换用达比加群酯时，处方者应该停止使用华法林，并且只有在国际标准化比值低于2.0时才可以开始使用达比加群酯。
　　5．人工心脏瓣膜患者的使用：在人工心脏瓣膜患者中不得使用达比加群酯。在欧洲与加拿大实施的一项临床试验 (RE - ALIGN)近期已经中断，因为与接受华法林治疗的患者相比，接受达比加群酯治疗的患者更容易发生卒中、心脏病发作，以及在机械心脏瓣膜上更容易形成血凝块。处方者应该注意，达比加群酯适用于非瓣膜性AF患者。需要使用达比加群酯治疗的人工心脏瓣膜患者应该换用其他抗凝血药物。
　　6．处方者应该注意，在年龄75岁或以上患者中不推荐使用达比加群酯 150 mg每日两次治疗。与接受华法林治疗相比，在接受达比加群酯 150 mg 每日两次治疗的年龄75岁或以上的患者中，除了颅内出血以外，发生重度出血风险更高1。
　　针对达比加群酯的实验室检查
　　目前尚不存在标准的实验室检查来验证达比加群酯的使用，包括凝血酶原时间(INR)。但在特定情况下，例如发生出血、紧急情况下或怀疑药物过量以及围手术期，应该考虑监测
以下容易获得的半定量检查：
　　1．凝血酶时间(TT)；
　　2．稀释凝血酶时间(dTT)；
　　3．Ecarin凝血时间法(ECT)；
　　4．活化部分凝血活酶时间(aPTT)：aPTT最低值（下次给药前检测） > 80秒的出血风险更高；
　　5．某些中心也可进行Hemoclot检查。这项检查可以对达比加群酯血浆水平进行定量。
　　解释凝血试验结果时，应该考虑血液取样的时间、达比加群酯的剂量以及给药时间。医疗专业人士应该就凝血试验结果咨询病理学医生。
　　其他信息
　　达比加群酯是一个直接的凝血酶抑制剂，抑制游离型及结合型凝血酶。其平均半衰期为12 - 17小时，主要通过肾脏排泄；清除率与肾功能相关。
　　1．来自临床试验的出血结果
　　在RE - LY试验中，当将试验考虑为一个整体时，达比加群酯治疗的出血（重度或轻度）风险比华法林低。 在临床试验中，接受达比加群酯150 mg每日两次治疗时每年的出血风险为16.6% (6名患者中1名患者)，当接受达比加群酯110 mg每日两次治疗时每年的出血风险为14.7% (6.8名患者中1名患者)，而在接受华法林治疗的患者中，则为18.4%(5.4名患者中1名患者)。除了初始的 RE - LY试验数据分析以外，另外一项数据的分析结果显示当患者使用华法林治疗控制良好时，达比加群酯与华法林的重度出血的风险相似。而使用华法林治疗效果良好的患者，比达比加群酯组的胃肠道出血风险。
　　2．不良事件报告
　　至2012年11月8日，TGA共收到达比加群酯的不良事件935例，其中严重不良事件666例，严重出血事件320例，严重胃肠道出血180例，严重颅内出血40例；年龄75岁及以上患者496例，这些患者中的严重不良事件362例。
　　TGA对上述报告的分析结果显示：
　　1．在从华法林换用至达比加群酯治疗期间会发生出血不良事件。
　　2．在减少剂量方案治疗的患者中会发生许多不良事件。
　　3．达比加群酯报告的严重出血事件的最常见部位是胃肠道，而华法林为颅内出血。
药物警戒快讯 2013年第3期 （总第119期）  

2013年03月28日 发布  

内容提要
　　澳大利亚警示达比加群酯与出血风险
　　英国警示来那度胺的严重肝损伤风险
　　美国禁止用于儿童扁桃体或腺样体切除术后的疼痛治疗
　　澳大利亚警告过量使用甲状腺素的骨折风险
　　澳大利亚发布药物性PML的相关信息


澳大利亚警示达比加群酯与出血风险

　　达比加群酯 (Pradaxa)是一种口服抗凝血药物，用于预防大型骨科手术（髋关节或膝关节置换术）后血栓和栓子的形成，以及预防非瓣膜性心房颤动人群的卒中以及其他体循环栓塞。与所有抗凝血剂（包括华法林）相同，存在出血风险。
　　2012年8月，TGA完成了对于达比加群酯的安全性审核。TGA根据审核结果向医疗专业人员做出提醒：
　　1．应选择合适患者以加强达比加群酯安全使用，尤其是决定处方达比加群酯时，更需要谨慎评估出血的风险因素。
　　2．强烈推荐在处方达比加群酯之前，处方者应认真阅读产品说明书（PI）。
　　3．处方者应谨慎考虑患者是否适合使用达比加群酯，尤其要考虑出血风险以及患者目前使用华法林或其他抗凝血药的稳定性。
　　4．与华法林相比，年龄75岁或以上的患者接受150mg每日两次的达比加群酯治疗，发生重度出血发生的风险更大 (请参见其他重要考虑)。
　　5．处方者应当持续监测患者的出血以及贫血体征，尤其是高风险患者。
　　已知增加出血风险的因素
　　1．年龄因素：年龄在75岁或以上；
　　2．增加达比加群酯血浆水平的因素：中度肾功能损害(30-50 mL / min CrCL)；合并使用选择性P-糖蛋白抑制剂；
　　3．药代动力学相互作用：乙酰水杨酸(ASA；阿司匹林)；非甾体类抗炎药物(NSAID) ；氯吡格雷；
　　4．存在特殊出血风险的疾病 / 操作 （处方者应该注意这些疾病和操作是达比加群酯的禁忌症）：先天性或获得性凝血异常；血小板减少症或功能性血小板缺陷；活动性溃疡性胃肠道疾病；近期胃肠道出血史；近期活检或重大创伤史；近期颅内出血史；颅脑、脊柱或骨科手术史；细菌性心内膜炎。
　　肾功能检查
　　由于达比加群酯主要通过肾脏排泄，因此出血的风险因素之一是存在中度肾功能衰竭(肌酐清除率30-50 mL / min)。以下是在达比加群酯治疗前对肾功能评估的推荐内容：
　　1．在达比加群酯治疗之前，应该对患者进行肾功能检查。
　　2．达比加群酯禁用于重度肾功能损害患者（肌酐清除率< 30 mL / min）。
　　3．治疗过程中，如果怀疑发生肾功能减退，应进行肾功能检查。可能发生肾功能减退的情况包括低血容量、脱水，以及同时使用特定药物治疗。
　　4．在老年患者（年龄75岁或以上）或中度肾功能损害患者中，应该至少一年评估一次肾功能。
　　所有患者均应该在下列情况时使用Cockcroft – Gault法评估肾功能：开始治疗前；发生可能导致患者肾功能改变情况（如脱水）；停用或增加可能影响肾功能的药物治疗后。
　　Cockcroft – Gault 公式为：




　　达比加群酯在澳大利亚的上市许可证持有者，勃林格殷格翰制药有限公司已经向医疗专业人员进行了书面告知，并且更新了PI和消费者药品使用信息。
　　其他重要考虑因素
　　1．目前尚无特定的解毒剂可以拮抗达比加群酯的药效动力学效果。
　　2．对于接受达比加群酯治疗的患者，围手术期处理时应该慎重考虑。指南请参考PI。
　　3．昆士兰卫生部已经制定了关于接受达比加群酯治疗的住院患者的管理指南。在指南中建议，在处理危及生命的出血时可使用木炭血液过滤。但药品安全咨询委员会ACSOM已经明确反对使用木炭血液过滤。而且PI也不建议使用木炭血液过滤。
　　4．当患者从华法林换用达比加群酯时，处方者应该停止使用华法林，并且只有在国际标准化比值低于2.0时才可以开始使用达比加群酯。
　　5．人工心脏瓣膜患者的使用：在人工心脏瓣膜患者中不得使用达比加群酯。在欧洲与加拿大实施的一项临床试验 (RE - ALIGN)近期已经中断，因为与接受华法林治疗的患者相比，接受达比加群酯治疗的患者更容易发生卒中、心脏病发作，以及在机械心脏瓣膜上更容易形成血凝块。处方者应该注意，达比加群酯适用于非瓣膜性AF患者。需要使用达比加群酯治疗的人工心脏瓣膜患者应该换用其他抗凝血药物。
　　6．处方者应该注意，在年龄75岁或以上患者中不推荐使用达比加群酯 150 mg每日两次治疗。与接受华法林治疗相比，在接受达比加群酯 150 mg 每日两次治疗的年龄75岁或以上的患者中，除了颅内出血以外，发生重度出血风险更高1。
　　针对达比加群酯的实验室检查
　　目前尚不存在标准的实验室检查来验证达比加群酯的使用，包括凝血酶原时间(INR)。但在特定情况下，例如发生出血、紧急情况下或怀疑药物过量以及围手术期，应该考虑监测
以下容易获得的半定量检查：
　　1．凝血酶时间(TT)；
　　2．稀释凝血酶时间(dTT)；
　　3．Ecarin凝血时间法(ECT)；
　　4．活化部分凝血活酶时间(aPTT)：aPTT最低值（下次给药前检测） > 80秒的出血风险更高；
　　5．某些中心也可进行Hemoclot检查。这项检查可以对达比加群酯血浆水平进行定量。
　　解释凝血试验结果时，应该考虑血液取样的时间、达比加群酯的剂量以及给药时间。医疗专业人士应该就凝血试验结果咨询病理学医生。
　　其他信息
　　达比加群酯是一个直接的凝血酶抑制剂，抑制游离型及结合型凝血酶。其平均半衰期为12 - 17小时，主要通过肾脏排泄；清除率与肾功能相关。
　　1．来自临床试验的出血结果
　　在RE - LY试验中，当将试验考虑为一个整体时，达比加群酯治疗的出血（重度或轻度）风险比华法林低。 在临床试验中，接受达比加群酯150 mg每日两次治疗时每年的出血风险为16.6% (6名患者中1名患者)，当接受达比加群酯110 mg每日两次治疗时每年的出血风险为14.7% (6.8名患者中1名患者)，而在接受华法林治疗的患者中，则为18.4%(5.4名患者中1名患者)。除了初始的 RE - LY试验数据分析以外，另外一项数据的分析结果显示当患者使用华法林治疗控制良好时，达比加群酯与华法林的重度出血的风险相似。而使用华法林治疗效果良好的患者，比达比加群酯组的胃肠道出血风险。
　　2．不良事件报告
　　至2012年11月8日，TGA共收到达比加群酯的不良事件935例，其中严重不良事件666例，严重出血事件320例，严重胃肠道出血180例，严重颅内出血40例；年龄75岁及以上患者496例，这些患者中的严重不良事件362例。
　　TGA对上述报告的分析结果显示：
　　1．在从华法林换用至达比加群酯治疗期间会发生出血不良事件。
　　2．在减少剂量方案治疗的患者中会发生许多不良事件。
　　3．达比加群酯报告的严重出血事件的最常见部位是胃肠道，而华法林为颅内出血。



英国警示来那度胺的严重肝损伤风险

　　来那度胺（Revlimid）可联合地塞米松，用于曾接受过至少一次治疗的多发性骨髓瘤的治疗。来那度胺是一种类似于沙利度胺的免疫调节剂，具有抗肿瘤、抗血管生成、促红细胞生成的特性。
　　多项临床试验结果显示，因多发性骨髓瘤接受来那度胺治疗的患者中，每100位患者中有1-10位发生了肝酶升高，但多数病例并不严重。严重（可能是致命性的）肝损伤，如急性肝功能衰竭、中毒性肝炎、肝细胞肝炎、淤胆型肝炎占全部治疗患者总数比例的1%以下。因此，接受来那度胺治疗的患者应常规监测肝功能（与血液学监测的频率相同），尤其是并发病毒性肝炎或既往感染病毒性肝炎、或同时使用已知可导致肝损伤药物的患者。
　　来那度胺药物性肝损伤的风险
　　来那度胺疑似肝损伤的报告率占治疗患者总数比例的1%以下。这些报告中，肝脏检查结果异常和因肝损害引起的临床表现及指征最为常见（58.7%）。疑似肝损伤还包括肝功能衰竭、肝纤维化、肝硬化（17.2%）和肝源胆汁淤积性黄疸（13.8%）。其余10%的报告包括非传染性肝炎、肝脏相关性凝血、出血性疾患和肿瘤。其中5%的病例结局是致命的。
　　大多数病例，包括致死性病例中，存在着肝脏疾病的混杂风险因素，如肝、肾疾病史（包括病毒性肝炎）、多发性骨髓瘤进展、骨髓瘤累及肝脏、感染或败血症、合并使用可导致肝损伤的药物（尤其是抗生素）等。9例肝损伤患者进行了肝脏活检，其中6例发现药物性肝损伤的组织学证据。另外，大多数病例在来那度胺停药后肝功能逐渐改善；一部分病例再激发反应阳性，另外一部分病例低剂量重新用药再激发反应阴性。
　　来那度胺药物性肝损伤的临床证据
　　证据表明，来那度胺可能与药物性肝损伤相关。其最有力的证据为肝脏活检结果以及去激发试验和再激发试验阳性。
　　接受来那度胺治疗的患者中观察到的最常见的肝脏损伤为肝酶异常，表现为肝细胞损伤和/或胆汁淤积。来那度胺治疗开始后不久，即可发生肝酶升高；发病时间中位数为41天，但收到的病例报告的具体不良反应时间介于治疗开始后一天至三年以上。早期发现肝酶升高通常较轻，可自愈，且不进展至严重的肝毒性反应。
　　来那度胺诱发的严重肝损伤病例相对较少，并显示出特异质特征。增大来那度胺严重肝损伤的诱发因素包括肝酶基线升高、病毒性肝炎病史、合并使用肝毒性药物及高龄。
　　为医疗专业人士提出的建议：
　　1．对于接受来那度胺治疗的患者，建议按照与血液监测相同的频率进行常规肝功能监测尤其是并发病毒性肝炎、病毒性肝炎既往史、或合并使用肝损伤药物的患者。
　　2．对于出现不明原因肝功能恶化的患者，处方医师应考虑来那度胺诱发肝损伤的可能性。
　　3．来那度胺治疗停止后，肝功能损伤一般可自行缓解。一旦肝功能异常参数恢复到基线水平，可以考虑在较低的剂量水平上恢复来那度胺的治疗。
　　4．来那度胺主要由肾脏排出体外，因此对于肾功能不全的患者应调整来那度胺的剂量，以避免血浆来那度胺水平过高；否则，可能会增加严重肝毒性的风险以及血液学副作用。
　　5．建议来那度胺的血液学监测方案包括：完整的血细胞计数，包括白细胞计数与分类计数、血小板计数、血红蛋白、红细胞压积，应在基线及来那度胺治疗开始后的前8周内每周监测一次，之后每月监测一次全血细胞减少。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（MHRA网站）

美国禁止可待因用于儿童扁桃体或腺样体切除术后的疼痛治疗

　　2013年2月20日， 美国食品药品监督管理局（FDA）发出公告，称目前正在采取新的措施以减少儿童扁桃体或腺样体切除后使用可待因的安全性风险。扁桃体或腺样体切除术后使用可待因镇痛时，一些患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的患儿发生了死亡。可待因被肝脏转换为吗啡，有证据表明，这些儿童是可待因的超快速代谢者，这是一种遗传因素，可导致肝脏将可待因在体内转化为危及生命或致命含量的吗啡。
　　FDA将在可待因的产品说明书中增加黑框警告，警示扁桃体或腺样体切除术后儿童使用可待因镇痛的风险；说明书中还将添加一个禁忌症，以禁止可待因在此情况下的使用；此外，说明书的警告和注意事项、儿童用药、患者咨询信息部分也将被更新。
　　FDA曾于2012年8月发布了相关信息，并称正在对可待因的安全性进行审查。FDA开展了全面评估，以鉴别儿童使用可待因过量或死亡的其他病例，以及了解这些不良事件是否存在其他影响因素。许多严重不良事件或死亡事件发生于扁桃体或腺样体切除后服用可待因的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征儿童中。因为这些儿童已经存在基础性呼吸问题，他们可能对可待因在体内转化成高浓度的吗啡所引发的呼吸困难特别敏感。然而，此禁忌症适用于所有接受扁桃体切除或腺样体切除的儿童，因为不易确定哪些儿童能是可待因的超快速代谢者。
　　对1969年至2012年5月1日期间FDA不良事件报告系统（AERS）数据进行的检索发现了13例与可待因使用相关的儿童死亡病例（n =10）或过量病例（n =3）。其中7例也在医学文献中进行了描述2-5。患儿年龄介于21个月至9岁之间，多数病例（11/13）涉及腺扁桃体切除（n =8）或呼吸道感染（n =3）。大多数病例中，患儿似乎接受了适当剂量的可待因治疗。文献中7名患儿的细胞色素P450 2D6（CYP2D6）的代谢状态被提及，其中3名患儿被鉴定为超快速代谢者，另3名患儿被鉴定为广泛型代谢者，另1名患儿可能是超快速代谢者。
　　FDA还试图从其他数据源找到更多病例。FDA对美国耳鼻咽喉-头颈外科科学院实施的一项扁桃体或腺样体切除术后死亡和严重并发症的医生调查结果进行了回顾。从这些病例中获得的信息量有限，然而，1名腺扁桃体切除术后死亡的3岁阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患儿被确认为是1名超快速代谢者，1名腺扁桃体切除术后死亡的12岁阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患儿的尸检结果发现其血液中吗啡水平较高，怀疑是超快速代谢者6。
　　FDA建议医务人员应为接受扁桃体或腺样体切除术的儿童的术后疼痛控制选用其他镇痛药。可待因不应被用于这些手术的儿童术后疼痛的治疗。对于其他类型的疼痛治疗，只有在预期可待因的受益大于风险的情况下才可使用该药品。FDA提醒家长和看护人员，如果观察到儿童不寻常的嗜睡、神志不清、呼吸困难或呼吸音粗大，应停止给孩子使用可待因，并立即就诊，因为这些都是可待因过量的症状。
　　FDA建议家长或看护人员：
　　可待因不应被用于儿童扁桃体或腺样体切除术后的疼痛治疗。如果孩子的主治医生开出了可待因处方，应向其索要另一种止痛药。
　　如果因其他类型的疼痛而使用可待因，往往是在“需要”的基础上给药，勿在计划基础上给予孩子可待因，除非孩子确实需要此药物。每天给药勿超过6次。
　　可待因在儿童中的严重副作用包括异常嗜睡、神志不清、呼吸困难或呼吸音粗大。如果您的孩子出现了这些症状，应停止给孩子使用可待因，并立即就诊。
　　FDA建议医务人员：
　　扁桃体或腺样体切除术后服用可待因的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患儿中曾发生死亡事件，同时，有证据表明他们是可待因的超快速代谢者，原因是由于细胞色素P450 2D6（CYP2D6）多态性。这些儿童可能会对可待因的呼吸抑制作用特别敏感。
　　不推荐在此情况下使用常规CYP2D6基因型检测，因为在某些情况下，正常代谢患者可将可待因转换为类似于超快速代谢者的吗啡水平。
　　为接受扁桃体或腺样体切除的患儿开具其他镇痛药，因为可待因在此情况下禁忌使用。
仅在预期受益大于风险时，才可将可待因用于儿童其他类型的疼痛治疗。
　　如果儿童因其他类型的疼痛而接受可待因治疗，应密切监测其呼吸状况，并提醒家长或看护人员监测其患儿的吗啡过量症状。
　　开具含可待因药物处方时，应选择最短疗程和最低有效剂量。
　　提醒家长和看护人员，如果孩子表现出吗啡过量症状，应停止给孩子使用可待因，并立即就诊。
参考文献：
　　1. IMS Health, Total Patient Tracker (TPT). Year 2011. Data extracted January 2013.
　　2. Voronov P, Przybylo HJ, Jagannathan N. Apnea in a child after oral codeine: a genetic variant - an ultra-rapid metabolizer. Paediatr Anaesth 2007;17:684-7.
　　3. Hermanns-Clausen M, Weinmann W, Auwarter V, Ferreirós N, Trittler R, Müller C, et al. Drug dosing error with drops: severe clinical course of codeine intoxication in twins. Eur J Pediatr 2009;168:819-24.
　　4. Ciszkowski C, Madadi P, Phillips MS, Lauwers AE, Koren G. Codeine, ultrarapid-metabolism genotype, and postoperative death. N Engl J Med 2009;361:827-8.
　　5. Kelly LE, Rieder M, van den Anker J, Malkin B, Ross C, Neely MN, et al. More codeine fatalities after tonsillectomy in North American children. Pediatrics 2012;129:e1343-7.
　　6. Goldman JL, Baugh RF, Davies L, et al. Mortality and major morbidity after tonsillectomy: etiologic factors and strategies for prevention. Laryngoscope 2013. In press.
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（FDA网站）

本文关键词：药物警戒快讯
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