从“齐二药”到“欣弗”-药物警戒的重要性

2006/9/29 9:43:48作者：*　摘自：丁香园　编辑：白海燕

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 2006年，中国掀起了药品安全监管的风暴。从5月份起，不到3个月的时间里，"齐齐哈尔第二制药有限公司（齐二药）假药事件"，鱼腥草类注射制剂因为不良反应严重而被暂停，随后，安徽华源生物药业有限公司违规生产导致的不合格克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）又造成全国范围的重大药害事件。从"齐二药"到"欣弗"，或许有太多的深层次原因值得探讨（我们不去否认或辨别那些原因，因为有许多仁者在那些方面做了更有深度的探讨，所以这里就不再班门弄斧了），然而，毋庸置疑的是，事件得以迅速发现、快速报告和有效控制，建设中的药品不良反应监测体系和药品严重不良事件应急处理机制发挥了至关重要的积极作用，充分体现了国家实行药品不良反应报告制度的重大意义，对于理清药品安全性监测和再评价的发展思路和方向，具有重要启示和深远影响。整个事件从发现信号到及时报告、有效控制和处理的全过程，启示我们药品不良反应监测的内涵和外延正在扩大，适时引入药物警戒的概念，充分利用药物警戒体系有助于我国药品不良反应监测事业的健康可持续发展。 
     1 事件回顾 
     
     让我们再来简要回顾一下这几起典型的药品安全监管事件。 
     
     1.1"齐二药事件" 
     
     2006年5月2日下午，中山三院高度怀疑可能是由亮菌甲素引起的不良反应，根据药品不良反应监测程序，当即决定向广东省药品不良反应监测中心上报。5月3日，广东中心经确认情况并获得第一手资料后，当天便紧急向国家药品不良反应监测中心（以下简称国家中心）汇报。与此同时，广东省食品药品监督管理局稽查局出动，对剩余的药品进行查封扣押并按规定抽样，省药品检验所连夜对涉案药品进行分析。5月4日国家食品药品监督管理局（以下简称国家局）、国家中心一行赶至广州展开调查。5月6日2例肾穿刺活检的病理检验，于当天11时获得结果后直接发送给国家中心。5月9日凌晨经过相关专家和省药品检验所技术人员近20人夜以继日地工作，终于查明亮菌甲素引起急性肾功能衰竭的原因：该药含有处方中没有的"二甘醇"引起的质量问题！而"二甘醇"正是1937年美国磺胺酏剂事件的元凶，该事件曾导致107人死亡的历史悲剧。 
     
     中山三院及时抢救病人并快速上报情况，广东省药品检验所全面化验查出假药真凶手，广东中心和省局紧急上报国家中心和国家局，各省迅速展开查处行动，公安部门抓捕相关责任人，各大媒体及时向公众发布信息……正是这种跨部门、跨区域、跨行业的协调与配合，使得这次危机处理成为"处理公共卫生事件的新典范"。 
     
     1.2"鱼腥草事件" 
     
     2006年6月1日，国家局作出决定，暂停使用鱼腥草注射液等7个注射剂，暂停受理和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的各类注册申请。 
     
     2003年8月，通过药品不良反应监测发现了鱼腥草注射液可能引起严重不良反应，国家中心在第四期《药品不良反应信息通报》中对该品种引起的严重不良反应情况进行了通报。通报发出后，各地仍有大量的不良反应出现，特别是今年以来，严重不良反应的病例报告频率增加。根据国家药品不良反应监测中心的监测，鱼腥草注射液等7个注射剂在临床应用中出现了过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，甚至有引起死亡病例报告。从收到的病例报告和文献资料分析表明，含鱼腥草或新鱼腥草素钠的注射剂主要可引起过敏性休克、全身过敏反应和呼吸困难等严重不良反应，甚至可引起死亡，存在较明确的关联性。过敏性休克的病例报告来源和涉及企业、批号无明显集中现象，说明过敏反应可能是该类品种的共性问题。为保障公众用药安全有效，防止意外用药事故或严重不良反应的重复发生，国家局依法做出了以上决定。 
     
     1.3"欣弗事件" 
     
     2006年7月24日，青海省药品不良反应监测中心通过监测和报告系统发现，部分患者使用"欣弗"后出现了胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。青海省局随即发出紧急通知,在全省范围暂停"欣弗"的销售和使用。27日，国家局接到青海省局报告，国家中心连夜派员前往调查。28日，国家局责成安徽省局立即采取紧急控制措施，防止该药品不良事件的蔓延和重复发生，同时组织专家赶赴安徽华源进行现场检查。 
     
     8月1日晚，山东省烟台蓬莱市药品不良反应监测中心发现4例因使用"欣弗"出现严重不良反应的患者，连夜向烟台市局和山东省药品不良反应监测中心报告。8月2日晨，山东中心迅速向山东省局和国家中心报告。山东省局高度重视，要求烟台市局深入调查，并做好严重病例救治的跟踪观察，同时立即组织安监、市场、注册、稽查、不良反应监测中心等处室紧急研究应对方案。经同步调查，掌握到青海、浙江、黑龙江等省（区）也出现类似严重事件。当日下午，山东省局以传真形式下发紧急通知，在全省范围内暂停"欣弗"的销售和使用，同时向山东省卫生厅和安徽省局进行了通报。山东中心也同时向各市中心和有关省级监测站发出通知，要求立即对"欣弗"使用后的不良事件情况密切跟踪，及时上报。山东省从发现事件开始24小时内，对引起药害的药品进行了严格控制，防范了危害的进一步蔓延。 
     
     8月3日，国家局将有关情况通报卫生部，卫生部随即发出在全国范围立即停用欣弗的紧急通知。4日，国家局发出紧急通知，要求各省（区、市）食品药品监督管理部门对辖区内欣弗注射液采取控制措施。７日，卫生部发布"欣弗"药物不良反应抢救治疗方案。9日，卫生部要求自10日起，实行"欣弗"不良事件信息每日报告制度。8月15日，国家局通报了调查结果：安徽华源违反规定生产，未按批准的工艺参数灭菌，是导致这起不良事件的主要原因。 
     
     至此，这一几乎涉及全国所有省份的药害事件，开始进入善后处理阶段。在这起药品不良事件的处置中，国家局加强了与卫生部门的沟通，及时将事件情况、调查进展、控制措施、病例报告等有关情况予以通报，建立了部门间的信息快速沟通机制，为病人的及时救治和处理相关善后工作赢得主动。 
     2.启示与探讨 
     2.1.充分体现了国家实行药品不良反应报告制度的重大意义 

     我国的药品不良反应监测事业起步于八十年代，初期由于缺乏相配套的法规保障和组织机构，发展缓慢。全国药品不良反应监测快速发展主要在2000年以后：法规建设逐步加强，监测工作进一步规范；组织体系框架逐步形成，全国31个省份均建立了省级监测中心，部分省份完成了地市级甚至县级监测机构建设；病例报告数量逐年快速增长、质量逐渐规范，报告的利用率逐年提高；信息化建设步伐加快，实现了全国药品不良反应监测专业机构和报告单位的联网；药品不良反应信息通报制度正式建立；药品不良反应报告为药品监管提供了大量数据和依据，使得药品监管不断走向科学和合理。 

    我国的药品不良反应监测事业，还处于建设和完善的初期阶段，虽然还存在诸多亟需解决的问题，但凭着各级尤其是基层监测机构和人员任劳任怨、兢兢业业和无私奉献的拼搏精神，全力开展药品不良反应监测法律法规和知识的宣传培训，逐步使这一公益事业被相关部门重视，为公众所熟悉，为社会所认知。随着工作的逐步深入，药物警戒信号的发现和利用，即药品不良反应监测对药品安全监管的技术支持和服务功能开始显现。 

    中山三院的专家能够在短时间内怀疑可能由药品因素导致，并在尚不能肯定的情况下，即按照《药品不良反应报告和监测管理办法》规定在第一时间向药品不良反应监测中心汇报了相关情况，充分说明了该院药品不良反应报告和监测意识的到位。广东中心紧急向国家药品不良反应监测中心汇报，为在全国范围及时控制事态蔓延赢得了宝贵时间。试想，如果没有药品不良反应监测宣传培训的普及，如果当时中山三院的医务工作者也像少数地方官员在发生矿难后想到要保住自己的乌纱帽一样顾及自己的利益，因而瞒报、缓报信息，如果没有正日益健全的监测组织体系，如果缺乏药品严重不良事件应急处理机制，那么就不知全国其他地方还会有多少患者要惨死在假药的噬血大口之下。 

    如果说，在"齐二药事件"中，药品不良反应监测体系的作用未能引起有关各方足够重视的话，随后的"鱼腥草事件"则非常明确的指出了"根据国家药品不良反应监测中心的监测（数据）"，而"欣弗事件"更是通过正在完善中的药品不良反应监测网络的信息共享和反馈才得以及时发现，充分说明我国的药品不良反应监测已经开始发挥其及时预警、有效控制的作用。 

    2.2.药品安全事件对药品不良反应监测事业的警醒和促动作用 

    几次药品安全事件均引起了包括媒体在内的社会各界、各部门的广泛关注，形成了全社会讨论药品不良反应监测的浓厚氛围，当然是正面和反面兼有，以友善的批评和中肯的建议为主。来自不同方向的不同声音，指出了我们工作的成绩和不足，可以让我们更容易地找到前进的思路和方向。 

    "国家实行药品不良反应报告制度"，药品不良反应监测是全社会的共同义务，是所有涉药单位的法律职责，是主管部门的应尽职能。由事件引发的全国整顿和规范药品市场秩序专项行动指出，要高度重视上市药品的监管，及时发现问题、处置问题，防止和减少药害事故的发生，完善药品不良反应和医疗器械不良事件监测报告制度，全面检查各地落实监测工作情况，加大对严重不良反应的警示、宣传力度。卫生部也特别要求，医疗机构要严格执行《药品不良反应报告和监测管理办法》的有关规定，指定专、兼职人员负责本单位使用药品的不良反应报告和监测工作，发现可能与用药有关的不良反应要详细记录、调查、分析、评价、处理，并在规定期限内向所在地的省级药品不良反应监测中心报告，必要时可以按规定越级报告。各级卫生主管部门在职责范围内，依法对已确认的药品不良反应采取相关的紧急措施。 

    2.3.药品不良反应监测的内涵和外延正在发生变化 

    通过药品不良反应监测，发现药品不良反应；发现药品质量问题，如"欣弗事件"；发现假药问题，如"齐二药事件"；发现药品的处方或标准问题，如"关木通事件"；发现药物风险效益问题，如"鱼腥草事件"；发现药物安全性问题，提出安全性建议，如修改说明书…… 

    以山东省药品不良反应监测为例，全省病例报告报表数量连续几年跳跃式增长（2002至2005年分别为18、658、3500、19757份），2006年上半年13108份，每百万人口上报数量达到了世界卫生组织的基本要求。监测数据的大量增长，信息的有效利用和药品上市后再评价逐渐成为各级监测工作的重要内容。数据的统计分析、信号发掘及再评价为监管部门采取督导和控制措施提供了有力依据，充分发挥了药品不良反应监测及时预警、有效控制的作用。假药危害性评价为药品稽查打击违法犯罪提供有力的技术支持。药品安全信息反馈有效指导了临床合理用药。资讯服务及时向政府和媒体提供科学信息，消除误区和负面效应。药品不良反应信息检索服务促进了医药企业的健康可持续发展……迅猛增长的报表数量，迅速拓展的业务范围，大量预期和非预期繁重事务的接踵而至，药品不良反应监测的内涵和外延正在逐步扩大。 

    2.4.药物警戒是药品不良反应监测的发展方向 

    药品不良反应是指合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。药品不良事件是指药物治疗期间所发生的任何不利的医学事件，但该事件并非一定与用药有因果关系。药品不良反应报告和监测指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。各国药品上市后不良反应监测和评价制度，有效地保护了公众的利益。为了最大限度地降低人群的用药风险，本着"可疑即报"的原则，实际上对用药期间出现的任何医学事件都要进行监测。 

    随着药品安全监管工作的重点从药品上市前严格审批到上市前严格把关与上市后监测两者并重的转移，一个更新的概念"药物警戒"被越来越多的国家接受和应用。WHO给药物警戒的定义是：药物警戒是发现、评估、理解和预防不良作用或任何其他药物相关问题的科学和活动。现在，药物警戒正式进入了研究和学术领域，并不断增加与相关科学的结合，逐步发展为一门重要的学科--药物警戒学。药物警戒已不仅仅是单纯的监测，逐步扩展为建立上市药品安全保障体系。药物警戒扩展了药品不良反应监测的内涵：不合格药物，不合理用药，药物治疗错误，中毒，药物滥用，与其他药物和食品的相互作用等等。药物警戒较传统的药品不良反应监测更为广泛，其最终目的是通过对药品安全性的监测，综合评价药物的风险效益，提高临床合理用药水平，以达到保障公众用药安全、有效的目的。我国的药品不良反应监测工作虽然起步较晚，但近几年发展很快，适时引入药物警戒的概念有助于药品不良反应监测事业进一步深入发展。

本文关键词：齐二药,欣弗,药物警戒
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