浅谈药品检验科学研究的方法论问题

2006/4/19 9:06:12作者：朱炳辉　摘自：会员交流　编辑：白海燕

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    我在省所工作了十多年，期间从事了一些科研工作，近期，谢所长给我下达了一项任务，要求我认真总结经验，结合实际谈一下药检科研工作的方法论问题。我感谢谢所长给我这个机会，同时也觉得这个题目不容易讲，因为我在药检科研方面的体会不深，可能会有片面性。然而，我觉得尽管我的看法不一定正确，但我先开个头，也许能引起大家对这个问题的重视。做任何事情都应该有“章法”，搞科研也不例外。当前我所正在打造学习型组织，正在加大科研方面的投入，努力创建全国一流药检所，同志们从事药检科研工作，对科学研究方法论有所了解，这将利于减少盲目性，提高科研的效率。因此我在这里谈一些粗浅的认识，期望起到抛砖引玉的作用。
在谈方法问题之前，必须对我们所从事工作其相应学科的特点有所了解。
  一、认清本学科特点，明确研究的目的
1、药品检验科研的目的  
药品检验的目的是保证药品质量,保障人体用药安全，维护人民身体健康和用药合法权益。简言之，药品检验的目的是保障人民用药安全有效。
药品检验科研的目的是提高药品检验的效率和质量，为人民用药安全有效提供更可靠的技术保障，促进相关学科的发展。
   2、药品检验科研的研究内容
   药品检验所是药品行政管理部门设立的单位，其任务是服务药监、服务企业、服务人民。药品检验所服务的对象决定了与药品监管、药品生产、人民用药安全等药品质量有关的内容是药品检验科研的研究内容。为了提高我们的服务本领和服务质量，我们必须开展药检科研活动。与药品检验工作最密切联系的学科是药物分析学。
   3、药物分析学的学科分类
按学科分类，目前药物分析的层次顺序有两种，分别是：
生命科学→药学→药物化学→药物分析(研究方向)。
生命科学→药学→[药物化学和药物分析学并列]。
到目前为止，药品检验还没有形成一门独立的学科，“药品检验学”的提法不规范。
   4、药物分析学的学科特点
     药物分析学是一个从药物化学中分离出来的学科，因此研究药物分析学的学科特点不能不提药物化学的学科特点。
    医学是人类在同自然界作斗争的漫长历史过程中发展起来的一门科学。药物是人类防病治病的主要武器。各国的医学理论虽然不同，但疾病的防治主要都是依靠服用（内服和外用）药物。回顾东方和西方国家医学发展的历史，无不都是经过“神农尝百草”的漫长岁月，因此，医与药密不可分。到了十五世纪，西方人使用了天然的氯化铵矿物盐治疗咳喘——单一化学物质。有机化学合成和有机化合物鉴别技术的出现为药物化学的诞生奠定了基础。在十九世纪，药物化学并未将单独从化学中分离出来，这个时期的化学合成物或天然物的提取物有不小被用作药物。到二十世纪初，一门以药物合成、提取、鉴别为研究内容学科诞生了，这就是药物化学。在这以前药师就是化学家，化学家是药师的同义词（Chemist），化学品与药品是同义词（Chemicals）。由此可见，药物化学与化学之间有深刻的历史渊源。
    随着药物化学的发展，为了解决药物化学研究中日益重要的定性定量问题和医药工业生产中的产品质量控制问题，于是就诞生了以药物为分析对象的学科  —— 药物分析学。药物分析学是一门交叉学科。
什么是分析 —— 分析就是以“去粗取精，去伪存真，由此及彼，由表及里”的方式认识和揭示事物本质和特性的过程。
   什么是药物分析 —— 药物分析就是以药物为对象，以“去粗取精，去伪存真，由此及彼，由表及里”的方式认识和揭示药物本质和特性的过程。
药物分析学是一门综合性的应用学科。有机化学、生物化学、药物化学与分析化学等学科是其基础。从事药检工作的科技人员应有比较完整的药品质量概念，能够从药物的化学结构出发、结合理化特性，掌握与分析方法之间的关系，并能综合运用各学科的知识，在制订药品质量标准以及分析方法之间的评价比较与选取上具有一定的能力。
    5、药物分析的主要任务
定性分析和定量分析是（药物）分析化学的两大任务，它们在（药物）分析化学中占有同等重要的地位。在复杂样品中用最简快捷、最方便实用和最经济的方法把目标成分的特性突显出来，把干扰因素排除或抑制，从而获得高置信度的结果，这是分析工作者努力的方向和永恒的追求。精密分析仪器的使用，其最终目的也是为了获得高置信度的结果，然而精密分析仪器的使用通常以较多的条件都能得到满足为前提，而且使用成本高。例如用高效液相色谱法分析中药，必须事先对样品进行净化处理，否则易造成价格昂贵的分析柱的损坏而且达不到满意的结果。衡量一种分析方法是否先进，主要的不是看它是否使用了先进仪器，主要的是看它是否简捷、方便实用和经济，同时其结果的置信度能满足分析任务的要求。
    分析化学的发展赋予了自生新的使命 —— 不仅作为服务者角色，还作为项目的决策、指导者角色，这是值得注意的动向，化学定量构效学既可看作药物化学的分支，也可看作分析化学的分支。
    6、药检技术的发展需要引进其他学科的成果，药检所需要多方面的人才
    （1）学科交叉点容易出成果
   学科要发展，就必须引进其他学科的成果，这是一个普遍真理。药物分析学也不例外。人生有限，一个人不可能样样都学样样都精通。而我们从事的工作所遇到的问题越来越复杂，学科交叉的问题越来越多。因此不管你原来学什么，你都应该有开放和包容的态度，应该在工作中不断学习本学科的新知识和其他学科的知识。不同学科的人在一起讨论问题，往往会擦出思想的火花，解决问题往往可以事半功倍。任何有学科优越感的想法都是有害的，因为它会妨碍你在学术方面的进步，妨碍单位的发展。
1995年国家中医药管理局科研基金资助重点课题《掺伪麝香中合成麝香酮的气相色谱-燃烧-同位素比率质谱测定方法的研究》是多学科结合并取得成功的例子。这个课题是在与地球化学专家交谈时受到启发而提出的。
麝香是贵重中药材, 具有兴奋中枢神经、刺激心血管等作用,是心肌梗塞、中风、脑出血和小儿惊风等众多急症抢救用中成药的主药。目前麝香掺伪的现象极为普遍,手法趋于专业化,常规的检验方法往往很难检出。特别是合成麝香酮掺伪，它不仅干扰了气、味鉴别,而且使《中国药典》中麝香酮含量的气相色谱检验项目失去了检验的意义。劣质含麝香急救药品对病人的生命安全造成了极大的危害,并且影响了中医药学优势的发挥和中医药的国际化。因此,本研究具有紧迫性和重大的现实意义。研究过程引入了气相色谱-燃烧-同位素比率质谱法(GCC-IRMS)。
    GCC-IRMS法是八十年代末发展起来的分析新技术,主要应用于石油地质研究部门，用于研究石油起源和演变，未见应用于天然药物分析的报道。对麝香真伪的鉴别和对含麝香中成药的质量控制在很大程度上取决于是否能区分天然麝香酮和合成麝香酮。一直以来，人们认为两者的化学性质、物理性质完全一样，所以不能加以鉴别。本研究采用GCC-IRMS法对野生和人工合成的麝香酮C同位素比率进行了测定,首次发现了两者C同位素比率分布的差异，建立了麝香中合成麝香酮掺伪的GCC-IRMS检定方法，并成功地应用于实际样品检验。这项研究首次采用这种分析新技术解决中药分析中的重大疑难问题,国内外均未见同类研究报道，以谢培山先生为主任的科技成果鉴定委员会对该成果给予了高度评价，认为是一项具有国际先进水平的创新性成果。该成果获得了2000年度广东省科技奖二等奖。这个例子说明学科交叉点容易出成果。
    药检所需要有多方面的人才。药检所最近吸收了十多名不同专业的博士和硕士，这将有利于改善我所人员的知识结构，提升我所的整体水平，为我所今后的腾飞作准备。当前，我所正在打造成一个学习型的组织，这是一个有远见的举措，它将有利于提高职工的能力，使之适应市场化的要求，是一个对全所职工负责任的举措。
    （2）优势互补实现科技成果效益的最大化
现在高校和科研单位有不少科研成果，这些科研成果有多少能转化为生产力呢？不完全是这些成果不实用，主要原因之一是重研究轻推广。说实在，成果推广应用确实是研究人员的弱项。
最近我们发明了《中成药和保健食品“伟哥”惨伪快速检验方法》，实验室试验效果很好。如何将这项成果推广应用，对科技人员来说是一件困难的事。然而，谢所长对于如何推广应用却胸有成竹。他制订了周密的计划。这个计划是：小范围试用→试验小结→向省局领导作专题汇报→省局领导高度重视→省局下发统一专项抽样通知→办学习班→学员回原地检验→汇总→再推广。按照这个计划有条不紊地开展推广工作，收到了非常好的效果。研究者在实验技术方面有优势，领导者在项目策划方面有优势。这是优势互补实现科技成果效益最大化的成功例子。
药物分析学与化学（有机合成、分析化学、物理化学、结构化学等）、生物学、药理学、药代动力学、化学计量学、数学、电子计算机技术等学科有着密切的联系，学科之间互相交叉、渗透。因此药物分析学研究的内容十分广泛。研究的内容决定了研究中应采取的方法、技术和研究路线。研究的内容、对象和侧重点不同，采取的方法、技术和研究路线也不一样。从事药物分析学研究的科技工作者应自觉运用科学研究方法论的一般原则并结合本学科的特点开展研究工作，只有这样才能取得期望的成果并少走弯路。
    二、科学研究需要怀疑精神
   1、科学研究从问题开始，只有引起了问题才能进入研究 
   学习前人的知识固然是研究的必要条件，但如果不从所接受的前人知识中引出问题，就不会引导人们进行研究。观察和观察到事实并不一定能引出问题，只有引起问题才会引起研究，观察如不引起问题，决不会导致探索过程。那么问题又是怎样产生的呢？问题只能从怀疑中产生。
近代药物化学发展过程中曾出现过一段重要的插曲。这段插曲为药物合成、药物毒理学和药物分析等提出了新的课题。本世纪六十年代，西方国家生产并给妊娠妇女使用了一种能减轻妊娠呕吐等不适症状的药物——“反应停”。无数的怀孕妇女都使用过这种药物。在这个时期，成千上万的残疾儿（俗称豹头儿）也降临人间。很多科学工作者都注意到这种事实，但在很长一段时间内没有人将这种事实与“反应停”这种有神奇效果的药物联系起来，以至这种药物在西方国家使用了相当长一段时间。后来有人提出：反应停含有不对称的碳原子，即存在着对映异构体，可能其中的一种异构体具有大的毒性。而在这以前，人们一直认为光学异构体一部分有效，另一部分无效但无害，而从未有人怀疑过这种结论。即从未有人会想到这一部分被认为无效的旋光异构体还会有害。因为当时人们已知左旋氯霉素有杀菌消炎作用，右旋氯霉素无杀菌消炎作用但也未见有副作用，所以知识告诉人们旋光异构体顶多是无效，不会有害。后来科学家对反应停的旋光体进行拆分和进行相应的的毒理学试验,结果证明：反应停的其中一种异构体起到了治病的作用而且无致畸作用，而另外一种异构体则有很强的致畸作用。这种曾被人们认为既无效也无毒的旋光异构体正是产生成千上万豹头儿的罪魁祸首。
“反应停”事件使人们不得不重新审视以往的知识，同时也给相关的学科提出了迫切的课题并产生新的研究分支：
（1）如何拆分旋光异构体——分离科学发展了手性化合物修饰的固相分离方法以及旋光异构体的细菌选择性分解方法。
（2）对称合成控制——有机合成化学产生了新的分支。
（3）光异构体的测定——色谱学、药物分析学建立了手性化合物的高效液相色谱和气相色谱分析方法。近年又出现了高效电泳毛细管色谱分析方法。
（4）致畸致突变——药物毒理学从分子生物学的水平研究致畸致突变的机理并取得了重大的突破。
（5）毒性预示——化学定量构效学的建立。用化学定量构效学研究各种化学基团的组合的生物学效应，指导药物合成，避免盲目性。
    五六十年代，在美国研制一种新药只需2-4年时间，耗资也不过几百万美元，“反应停”事件后，研制一种新药却需要8-10年时间，耗资十几亿至上百亿美元。美国药品与食品管理局吸取“反应停”事件的教训，要求每种新药在投入临床试验前必须对所有的旋光异构体进行拆分和测定以及分别进行相应的毒性试验。因此新药的研制资金大大增加，周期大大地延长。人们对每一种新药毒副作用的了解也更清楚了。
    最近我们研究成功的《中成药和保健食品“伟哥”惨伪快速检验方法》，其课题出自于一次偶然的谈话。
去年，谢所长来所后问起我正在做什么研究，我说正在考虑建立“伟哥”的液-质联用检测法。谢所长说，现在农村地区中药掺伟哥的情况很严重，如果能做成试纸、试剂，其实用意义更大。过后我考虑了谢所长的意见，觉得有道理，于是把它作为一个“科学问题”就着手开展研究。科学研究的规律告诉我们，提出问题和解决问题是科学研究的两个阶段，提出问题比解决问题更重要。
    谢所长能提出问题是因为他对农村药品监管工作的实际情况有深刻的了解，并善于发现问题。我能在短时间内解决问题是因为我有长期进行中药检验的经历，对中药的化学组成较为了解，以及有化学方面的知识背景。此前没有谁向药检科技人员提出搞伟哥快速检验试剂的要求（也许有人提过，但并没引起重视；或者听的人没有解决问题的方法）。一说到中药测目标成分，一般人都想到色谱去除干扰，有的专家学者自然会想到液-质联用，想到带PDA的液相色谱，这些方法使用的仪器是很先进，但它不适合我国广大农村地区药品打假工作的要求。此前没有谁想到用一种非常普通的试剂就能把中药中众多的干扰物除去！这项研究的成功是偶然中的必然。留心处处皆学问，我们在药检工作中应该学会提出问题，同时要不断学习和总结，以提高解决问题的本领。药品监管的需要是药品检验科研课题的重要来源。
    现在所里正组织力量开展中药掺减肥药、降糖药、止喘药等的快速检验研究，这是科学研究的深入。
由上述例子可知，科学研究始于问题，问题推动研究，指导研究。科学研究就是对人类那些未知的问题提出解答。
   2、科学研究始于问题，“问题”从怀疑产生
如果没有人对旋光异构体“无毒性”提出疑问就不会产生以后的一系列“问题”，也就没有与这个“问题”相关的科学技术的诞生和科学技术进步。所以怀疑精神是科学工作者最重要的精神。可以说没有怀疑精神就没有创造性思维，就没有科学的发现和进步。我们应当让怀疑精神渗透到科学研究的各个环节。
科学研究是从问题开始的，问题是科学研究的第一个环节。而“问题”总是和怀疑、好奇、思索相伴而生。所以，一个科学工作者要想真正地进入探索过程，就一定要具有不为既成的学说所压倒和不迷信权威的怀疑精神，以及对现象喜欢寻根刨底的好奇心，精于思索，善于抓住问题。
   具有专业知识和具有开展科研工作的技巧固然重要，但怀疑精神更是应该具备。
   1991～1992年，关于太阳神口服液是否含性激素问题在全国备受关注和颇有争论，曾有多个权威检验单位“检出并证实”太阳神口服液含有雌酮和雌二醇。药品行政部门和我所收到不少关于太阳神口服液含性激素的“举报信”，不少儿童都喝过这种口服液，关于喝太阳神口服液后儿童出现性早熟的传闻很多，社会上人心惶惶。太阳神口服液出自广东，省药检所有义务搞清楚。出于好奇心，本人非常乐意地接受了领导交给的这项检验任务。当时我并没有多少气-质联用方面的知识，但我向有关的专家请教，边干边学，迅速掌握了一些基本的知识和技能。通过对各有关单位检验情况的分析，我怀疑这些单位可能是误检。通过优化色谱条件，增大了两个可疑化合物（这两个化合物曾被多个检验单位判为雌酮和雌二醇）与雌酮和雌二醇对照品在保留时间上的差别，以及减少背景干扰等办法，证实了这两个来自甘草、质谱图与雌酮和雌二醇很相似、色谱保留时间也无明显差异（用一般的色谱条件）的化合物不是性激素，并分析了造成其他单位误检的原因，出具了第一份具有法律效力的药检报告，上报药品行政部门和中检所。
    通过研究获得了科学的数据，解决了学术争论，从而平息了“太阳神口服液含性激素的风波”，取得了巨大的经济和社会效益，受到了社会各界的好评。过了半年多，中检所也作出了与我所检验结论相同的药检报告。这项工作为国内开展保健药品监督检验开了一个好的先例。该研究成果获得了1996年度广东省医药科技进步三等奖和广东省科技进步三等奖。
    在完成这项工作过程中，有来自各方面的干扰和压力，有人怀疑我所作出的数据的可靠性，甚至怀疑做这项工作的目的和动机。但是我相信自己设计的分析方法是科学的、数据是可靠的，是经得起验证的。
这项工作能出色地完成，所领导的信任和支持是重要的前提。其经验是科技工作者应有实事求是的精神，不受干扰，不迷信权威，独立思考，独立判断。
    科学研究常常并不是因为回答了已提出的问题而勾销了问题，而往往是引导出更加深入的问题。问题的深入也意味着研究的深入。太阳神激素问题解决后发掘出新的更深入的问题，即如何系统地解决市面上各种口服液的激素检测问题，就这个问题本人以《口服液体制剂激素系统检测方法研究》申请立项，得到批准并获得了基金资助。我们申报省卫生厅科教兴医“五个一”工程项目《保健品激素检测与药检新技术开发应用重点专科》也获得立项资助。可见一个问题解决了，就转向由此引伸出来的其他问题。
    上述工作为以后申报其它科研项目和检定“冯了性风湿跌打” 假药酒奠定了基础。在2001年5月的假药酒检定过程中，由于有以往的技术积累，故能在3天时间内将掺伪成分双氯酚酸钠分离并准确定性,为药监部门提供了确凿的证据，有力地打击了制售假药的违法行为。
   综上所述，科技工作者应善于提出问题，应具有怀疑精神。科学研究从问题开始，问题从怀疑产生,问题解决不等于研究的结束。科学工作者应抓住机遇所提供的线索，追踪新问题，扩大研究成果。
   三、课题的选择原则
   研究课题其分类一般可分为三类：1、自选课题，2、委托课题或横向课题，3、基金资助课题。目前，研究单位和从事基础研究的小组普遍关心的是最后一类课题，因为基金课题是研究单位和研究小组综合实力的体现。企业和自身实力雄厚的单位则根据市场和自身发展的需要自选课题。上述三类课题有很多共通之处，但第1和第3类课题具有主动性，应遵循课题的选择原则。
   科研课题的选择，就是选择一个问题进行研究。它比发现问题和对问题的意义作出判断更为复杂。课题的选择固然总是以事先发现了问题为前提，而且也必须从事前对问题的意义作出判断为前提。选题必须以选择有意义的问题作为其第一原则。对于基金资助的自由课题，选题首先要选择意义较大的课题，意义较一般的课题往往得不到资助。这是因为各种基金用于资助的资金总额有限，而申请者众多，只能择优资助。择优首先要考虑的是课题的意义是否重大或较大。然而并不是所有有意义的问题都可以拿来研究。课题的选择还应具有可行性，并符合最优化原则和创新性原则。
    1、意义原则
    所选的课题必须有意义，并且应当尽可能有较大的或重大的意义。对于基础研究，着重是根据国际科学发展的趋势看其科学意义；对于应用基础研究，着重是结合学科前沿、能解决国民经济和社会发展中的重大科技问题，并有应用前景。当一个科学问题被作为一个现实的课题进行研究时，它的意义问题常常又加进了一些其他因素的影响。因为课题的意义总是与社会的需要相联系，所以一个课题意义的大小，就与一定社会的科学技术经济背景甚至该国和地区的自然资源密切相关。对于应用科学和技术科学中的课题更是如此。例如广东省有丰富的海洋生物，今后若干年内广东省都将发展海洋药物的课题作为重点资助的对象。随着卫生保健水平的提高，人口老年化的问题日益严重，心脑血管疾病成为危害人民生命的主要疾病，因此研制防治这类疾病的天然药物的研究课题具有重大的意义，成为了迫切的课题。就药物分析学而言，目前很多名贵的中药材掺伪现象普遍，用已有的检验方法难以检出，这种情况直接危害到人民的用药安全。因此迫切需要建立专属性强的检验方法。此外，中药制剂掺西药成分的检验也是当前迫切需要解决的重大课题。
    本人以《麝香中合成麝香酮掺伪的同位素质谱检测方法研究》和《含麝香急救药品同位素检定方法研究》为课题分别申请国家中医药局科研基金和广东省自然科学基金立项，均获得资助。获得成功的最重原因之一是遵循了选题的意义原则：课题具有重大的现实意义，为药物分析学引进了一种新的检测方法，有利于促进药物分析学的发展。
   课题的意义总是与社会的需要相联系，课题意义的大小与一定社会的科学技术经济背景甚至该国和地区的自然资源密切相关。如何对我们最近的研究课题《中成药和保健食品中“伟哥”掺伪快速检测方法》的意义进行评价呢？
    相关的背景: “伟哥”是治疗男性勃起功能不良的药物。“伟哥”与硝酸甘油等药物有绝对的禁忌症，如果患冠心病、高血压、脑血栓和年纪偏大的人在缺乏医嘱的情况下擅自服用，很可能导致严重的药物不良反应，引起心肌梗塞甚至死亡。关于它引起的药物不良反应已有不少报道。成年男子中勃起功能不良患者占有相当大的比例。一些造假分子利用老百姓对中药无毒副作用的认识误区，大量在补肾壮阳类中药制剂和保健食品中添加“伟哥”，患者在不知情的情况下服用这种所谓的“纯中药补品”，其危害性极大。国家严禁在中药或食品中添加“伟哥”。目前检验“伟哥”掺杂的有效方法是高效液相色谱法和高效液相色谱-质谱法。非法添加“伟哥”的中药制剂和保健食品主要在广大的农村和中小城市销售，主要原因是这些地区的技术监管能力薄弱，缺少必要的检验仪器。两性活动是人类的自然属性，国人受传统中医文化和传统的道德观的影响根深蒂固，以及科学文化知识普及滞后,这些因素决定了中药掺“伟哥”的现象不会是暂时的，查处在补肾壮阳类中药制剂和保健食品中擅自添加“伟哥”的违法行为必然是一项长期的任务。
    在这种背景下,以提供分析成本低、不需要专门设备、专属强、检验结果正确率高、适用于现场检验的快速检验方法为目的、满足广大的农村地区和经济欠发达地区开展监督检验需要的研究课题显然是非常有意义的。 
由于保密原因，所内很多同志还不知道《中成药和保健食品中伟哥惨伪快速检测方法》的具体内容。在不泄漏核心秘密的前提下附带作一些简单介绍：
  1、技术指标
检出限: 
(1)  无干扰物时,检出限为0.2mg枸橼酸西地那非( @2ml供试液)。 
(2)  0.25g胶囊剂的内容物作为干扰物时,检出限为1mg枸橼酸西地那非, 对应的供试液最低检出量为0.25mg (@2ml供试液)。
(3)  0.8g大蜜丸作为干扰物时的检出限为4.8mg枸橼酸西地那非, 对应的供试液最低检出量为1.2mg (@2ml供试液)。
检验时间: 单个样品的检验时间约为10min; 5个样品同时检验,每个样品的平均检验约为4min。
检验涉及总样品数：1083个
累计检验正确率： 99.25% （样本数n = 401）
累计敏感度= 100 % （样本数n = 212）
（注：累计敏感度=（实际阳性样品总数-阳性样品漏检个数）÷实际阳性样品总数×100%）
检验费用：每检一个样品，试剂和材料消耗为5～8元。
   2、检验方法图示（彩图，放幻灯片，文本略）：
   2、可行性原则
   所选择的课题应当是可以实现的。课题是否有意义不能以成败作定论，但作为科研项目，我们总是希望通过研究能获得成功。要求经过一定的阶段研究，能够达到或基本达到预期的目标。
   为了实现课题的目标必须做到：（1）问题的提法或课题所指向的目标必须正确。申请基金资助时要求研究目标、内容和拟解决的关键问题明确，拟采取的研究方法、技术路线、实验方案合理。（2）已具备必要的研究基础，包括物质条件，课题组的研究力量，必要的预试验。对于较大型的课题还要考虑是否能得到足够的资金资助。申请基金资助课题通常都要提供初步研究成果，以证明所选择的课题具有可行性。
   3、最优化原则
根据课题组内各成员的特长和能力进行分工合作，争取实现最大的研究效益。为了实现最大的研究效益，不但应当规定自己和课题组其他成员去研究什么，甚至还应当规定不去研究什么，做到有所为，有所不为。这是因为人生有限，每个人所掌握的知识有限。与其在自己不熟悉的领域内浪费时间，不如在自己熟悉的领域内集中精力攻坚。
   4、创新性原则
通过对科学背景知识的研究分析提出新的科学问题，新的可能性，提出解决问题的新方法，这就是创新。创新对于科学的发展具有重要的作用。一项新的发明或发现都能给人们带来新的启发和新的思路，提供新的理论工具或新的实验手段，从而有可能解决科学中原有的难题。对于应用科学课题，问题的解决通常可以提高生产效率、降低物耗、提高资源的使用价值、产生社会效益和经济效益。
   下面我们通过《中药含量固相萃取—高效液相色谱快速分析方法的开发和应用》研究项目说明创新的意义。
精密度、重复性、回收率和分离度等是衡量含量测定方法可靠性和准确度的关键指标。使用HPLC法对中药进行含量测定是理想的测试方法。目前制约HPLC法在中药分析中广泛应用的主要原因是常规的样品前处理方法不能同时适应仪器对待测样品(供试液)净化度的要求和定量分析的基本要求。样品前处理方法的选择是影响测定结果准确性及实用性的关键。   
    常用的液—液萃取(或回流法)和利用排阻机制的大孔树脂法(其实质亦是分离富集方式)和先富集后洗脱的固相萃取法进行前处理的中药HPLC分析法存在着手续繁琐、费时、有机溶剂消耗量大、提取不完全、提取液浓缩过程易发生待测成分分解转化、重复性和回收率难控制，以及色谱柱使用寿命短等缺点 (色谱柱价格昂贵，是高效液相色谱仪的核心部分)。现行药品质量标准制订规范要求含量测定重复性的指标RSD≤3%，回收率在95%～105%范围内。   
    采用上述方法很难兼顾重复性、回收率和仪器(特别分析柱)保护的要求,分析时间长,缺乏实用性。固体中药样品以甲醇为溶剂超声提取后经过滤膜过滤后直接注入HPLC仪测定，这种方法亦较常见。由于滤膜只能滤去体积大的颗粒而不能除去可损坏色谱柱的强保留物,故在实际检验中发现，用这种方式进行测定，色谱柱的使用寿命短,色谱分析周期长(强保留物污染所致)，测试成本高，日常检验难以接受。
   根据固定相吸附原理和物质在不同相间的分配定律，结合中药的成分的特性，本研究创立了中药饱和流出式SPE—HPLC分析法。收集过SPE微柱后的饱和流出液作供试液的中药SPE样品前处理方式能除去对色谱柱有损害的强保留物质，且不引入可能造成待测成分损失的步骤，克服了中药常规HPLC测定法的缺点，具有分析手续简便快捷，重现性好，结果准确可靠和色谱柱使用寿命长等优点。已建立适用于不同剂型的十多种药材和制剂的测定方法，各项指标均符合规定，重复性的指标RSD＜2%，回收率均在98%～102%范围内，均优于现行药品质量标准制订规范要求的指标。本法可适用于药材、口服液、酒剂、片剂、胶囊剂和煎膏剂等多种剂型，具有广泛的适用性。
    常规方法制订一项中药HPLC含量测定标准需要1～3个月时间，采用本法仅需2～5个工作日；常规方法完成一个样品的测定需要数小时甚至1～2天，采用本法仅需0.5～1小时。显然本法效率高，实用性强。
   1995年，太太口服液进行保健药品立项(由保健食品转为保健药品),采用传统的液-液萃取法制订质量标准，灵敏度、重现性和回收率均不符合申报要求，改用中药饱和流出式固相萃取-高效液相色谱含量测定法后收到了很好的效果。本研究成果亦巳应用于中药新药经前安片质量标准,为中药保护品种蛇胆川贝液、蜜炼川贝枇杷膏、重感灵片等我省的拳头产品延长保护期，解决了长期未能解决的含量测定难题(按规定,标准中须增加含量测定项才能延长保护期)。
   这个例子说明,通过样品前处理方法的创新,可以提高检验效率、降低物耗、提高资源的使用价值、产生社会效益和经济效益。该成果获得了2002年度广东省科技奖二等奖。2003年9月4日《中国医药报》的专家访谈专栏以《突破中药含量测定的极限》为题作了专题报道。
    创新的意义就在于推动科技进步。基金课题和重大专项，不论是基础研究课题还是应用课题，都非常强调创新性。没有创新性的申请是难以得到资助的。
以上四项原则是正确选择课题应遵循的基本原则。
    选题是否正确，是进行科学研究的真正有决定意义的关键一步。因为它常常预先决定了科学研究的成败或科学成果的大小。正因为如此，能否独立地判断和正确地选题，甚至可以看作是一个科学工作者研究水平的一个重要标志。有一位科学史家曾经强调：“在著名的科学家当中，科学修养的主要标准是能否抓住‘重要问题’和是否能想出新的解决办法”。科学界的名师都是“提出正确问题的榜样”和“创造新的方法以解决所选中的问题的榜样”。并认为“一个重要的科学家就是正在研究正确的而且重要的问题的科学家”。
    当代科学学的创始人、英国著名的晶体物理学家贝尔纳曾经强调指出：“课题的形成和选择，无论作为外部的经济技术要求，还是作为科学本身的要求，都是研究工作中最复杂的一个阶段。一般说来，提出课题比解决课题更困难……所以评价和选择课题，便成了研究战略的起点”（《科学的科学》，原载《英国研究》杂志1955年第12期）。由于选题本身是一个困难而复杂的任务，所以许多科学家强调，科研的选题本身就是一项科学研究。在选题这项“科学研究”中，由于不可捉摸或难以捉摸的因素太多，因此选题是否正确，就不能不带有一定的风险，科学研究中的失败是如此之多，以致于法拉第说：就是最成功的科学家，在他们每十个建议、希望、愿望以及初步结论中，能够实现的也不到一个。
    为了能正确选题并最终获得立项资助，研究者必须事先对拟选课题的一般历史背景进行充分的调查研究，作出描述和评论，进一步提出所要解决的具体问题，以及解决这些问题的方法和步骤，并预期这些研究的可能的结果和这些结果的可能的意义。进行这种课题论证，本身已经是一种研究，它必须占有详实的资料，旁征博引，以齐全的参考文献和精致的分析来支持自己的关于课题的主张。在选题过程中如能得到专家的指导，则有助于提高选题的正确性。
    综上所述，正确选题对科学研究具有决定性意义。选择课题是一门科学艺术。科技工作者应该在科学研究过程中不断总结经验，提高自己的科学艺术水平和科学修养。
    缺乏理论指导的行动常常带有盲目性，同样道理，科学研究作为一种有目的的行动也需要科学理论的指导。我们必须自觉地运用科学的方法指导我们的科研实践，只有这样我们才能有效率地开展科研工作，实现预期的目标。

本文关键词：药品检验,科学研究,方法论
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